根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護、老化引起的危害等方面進行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

對于添加其他有效成分的該類產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)和相關(guān)研究資料，分析添加成分的風(fēng)險和獲益。

應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應(yīng)當說明理由。

3.1 說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國家標準/行業(yè)標準，結(jié)合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，宜提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗證資料。

3.2 性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

3.3 對于整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，性能研究項目包括但不限于附件表1中所列項目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項目。對于附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。性能研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。研究項目所用樣本數(shù)量宜適當，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。

3.4 對部分性能研究項目的說明

3.4.1 提供產(chǎn)品原材料的選擇和終產(chǎn)品配方確定的過程及依據(jù)，包括用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，并提供相關(guān)研究資料，如分析各成分與產(chǎn)品性能特性的關(guān)聯(lián)性研究等。詳述各原材料在同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。對于首次應(yīng)用于整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等安全性評價資料。提供添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量的研究資料，評價不同非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量與推擠力的關(guān)系。

3.4.2 論述各成分（包括交聯(lián)劑等）的降解代謝機制及特性。提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，包括產(chǎn)品完全降解的時間，以及產(chǎn)品植入后性能或功能維持的時間。提供產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝情況的支持性資料，必要時開展研究。動物體內(nèi)降解試驗中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與實際臨床應(yīng)用的情形相符，如無法完全相符需提供依據(jù)。

3.4.3 對于進行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，提供凝膠達到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片。

3.4.4 提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量（如適用）、單次個體最大用量、首次注射和補充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時間（如適用）等，提供確定依據(jù)及相關(guān)支持資料。

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進行編制。

4.1 產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號規(guī)格，闡明各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號規(guī)格的表述需在注冊申報資料中保持一致。

4.2 性能指標

產(chǎn)品性能指標可參考附件的表1制定，對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標，適用時將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需開發(fā)相關(guān)的檢測方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項目采用成品進行測試，若通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測該項目，則提供使用中間品或原材料開展該項目的研究資料，同時需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項目支持了相關(guān)的功能性或安全性。

對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定量的技術(shù)指標及檢驗方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標及檢驗方法的確定依據(jù)。

產(chǎn)品技術(shù)要求中需制定注射針等部件的性能項目。

產(chǎn)品技術(shù)要求中無需制定灌封填充劑前空注射器的性能項目，應(yīng)針對裝有注射填充劑的注射器部件制定適用的性能項目。

4.3 檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法宜優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。對于相關(guān)國家標準/行業(yè)標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年代號或版本號。自建檢驗方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供。

4.4 附錄

建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品各部件及初包裝的材料等基本信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。

提供檢驗樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)所有型號規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個型號規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號規(guī)格進行全性能檢驗外，還應(yīng)選擇其它型號規(guī)格產(chǎn)品對不具有代表性的部分性能進行補充性檢驗。

6.1 描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

6.2 描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險，應(yīng)當進行評價。

6.3 提供生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。在風(fēng)險管理過程進行生物學(xué)風(fēng)險評定，識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險管理的生物學(xué)評價流程圖。

6.4 詳述已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價情況。提供選擇或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。該類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》進行生物學(xué)評價，注射填充劑需考慮的生物相容性風(fēng)險評價終點包括但不限于：細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（提供對產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險分析、控制資料及相關(guān)支持性資料，若無充分證據(jù)證明無材料性熱原，則宜考慮進行熱原試驗）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風(fēng)險評價終點包括但不限于：細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性。如果GB/T 16886系列標準進行了更新，需參照現(xiàn)行的標準版本考慮對生物學(xué)評價的影響。

涉及的各項生物學(xué)試驗宜采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型，可不再提供生物學(xué)試驗報告。

6.5 提供完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。如：若醫(yī)療器械材料可能釋放顆粒進入患者和使用者體內(nèi)，從而產(chǎn)生與顆粒尺寸和性質(zhì)相關(guān)風(fēng)險，應(yīng)當提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險研究資料。

明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料），提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提交相關(guān)資料。

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險的產(chǎn)品，需提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

提供產(chǎn)品對滅菌工藝耐受性的研究資料。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交滅菌驗證資料。

若所采購注射器、注射針為EO滅菌，申請人需提供資料（如外購件上市證明文件、供應(yīng)商檢測報告或入廠檢測報告等）證明注射器、注射針的EO殘留風(fēng)險已得到控制。

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進行動物試驗。

例如用于糾正鼻唇溝皺紋的該類產(chǎn)品，鑒于通過動物試驗無法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評價資料中設(shè)計相應(yīng)的評價指標，例如產(chǎn)品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS），較術(shù)前的改善程度等療效評價指標。

對于經(jīng)決策需開展動物試驗的，參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》設(shè)計并開展動物試驗，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動物試驗研究資料，需包括動物試驗研究的目的、結(jié)果及記錄。

注冊申請人需提供貨架有效期、運輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗證資料可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》提供，一般包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩個方面，同時需關(guān)注內(nèi)容物與包裝之間的相容性。對于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗證資料。需提交的驗證項目包括但不限于附件表1中所列項目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗證項目。對于附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。貨架有效期驗證研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。驗證項目所用樣本數(shù)量宜適當，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于進行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗證資料中還需包括在不同儲存時間點的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交貨架有效期驗證資料。申報產(chǎn)品的貨架有效期不宜超出注射針的剩余貨架有效期。

對于添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產(chǎn)品，明確各有效成分預(yù)期作用并提供科學(xué)依據(jù)，包括文獻資料、研究資料等，可考慮體外細胞試驗、動物藥效學(xué)試驗等適用的研究方法，建議與不含相關(guān)有效成分的產(chǎn)品進行對照研究；提交各有效成分劑量安全性的支持資料。

對于添加藥品成分的以醫(yī)療器械為主的該類產(chǎn)品，需按照《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》的要求提供相應(yīng)資料。

如申報產(chǎn)品中使用的鹽酸利多卡因為境內(nèi)批準上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發(fā)揮與藥物相同的作用，則至少需在申報資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評價資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據(jù)、藥物成分定性定量研究資料。

注：文中的“研究資料”是指設(shè)計依據(jù)（包括公認的理論支持及由其得出的推論）及試驗資料（研究成果的試驗驗證是否達到預(yù)期）。注意需考慮試驗樣品的代表性和試驗方法的可靠性。若以提供引用文獻的方式代替試驗資料，但需對文獻數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻的適用性進行評價。

“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達到設(shè)計要求的控制標準和/或規(guī)范操作，以及驗證報告。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

排版整理：金飛鷹藥械