12月11日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等4項(xiàng)醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則，并向社會公開征求意見。

• 意見反饋時(shí)間：2024年1月2日前

我們將《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》部分重點(diǎn)內(nèi)容摘錄如下：

本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的動(dòng)物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為Ⅲ類。

若申請人提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗(yàn)需基于東亞人群開展，且符合本指導(dǎo)原則要求。

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對于同一產(chǎn)品具有多個(gè)適應(yīng)證時(shí)，建議針對不同適應(yīng)證分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械。如選擇空白對照，需重點(diǎn)考慮臨床試驗(yàn)的倫理性；試驗(yàn)應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計(jì)，且臨床評價(jià)資料可證明，申報(bào)產(chǎn)品的絕對效應(yīng)和安全性指標(biāo)評價(jià)不差于已上市同類產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價(jià)者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

本部分僅對本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進(jìn)行舉例討論。

1.主要有效性評價(jià)指標(biāo)

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價(jià)指標(biāo)。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴(yán)重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個(gè)評價(jià)皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。

↑ 表1 評價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評價(jià)指標(biāo)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的治療有效率作為主要評價(jià)指標(biāo)。如可采用面中部容量量表評分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見表3），且與基線相比，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價(jià)的兩種示例。

↑ 表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）

↑ 表3 面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)訪視時(shí)的豐唇治療效果作為主要評價(jià)指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見表4），與基線相比，LFS2評分顯示改善（豐滿度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效。

↑ 表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價(jià)指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS，見表5）。與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

↑ 表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價(jià)一般由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員進(jìn)行評估。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價(jià)指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評價(jià)指標(biāo)采用其他評價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級。

試驗(yàn)方案中需明確主要評價(jià)指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結(jié)果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測量，需明確設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗(yàn)證資料，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊證。

2.次要有效性評價(jià)指標(biāo)

次要有效性評價(jià)指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評價(jià)（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價(jià)（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。

↑ 表6 面部整體面容效果改善效果分級量表（GAIS）（示例）

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對除主要有效性評價(jià)觀察時(shí)間點(diǎn)外其他時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評價(jià)（WSRS）。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對輪廓填充效果評價(jià)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評價(jià)指標(biāo)對采用測量設(shè)備評價(jià)外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評價(jià)。

臨床試驗(yàn)的次要評價(jià)指標(biāo)注射后觀察時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時(shí)間確定。觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時(shí)間點(diǎn)。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于6個(gè)月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，如降解時(shí)間較短，建議有效性評價(jià)時(shí)間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時(shí)間較長，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時(shí)間適當(dāng)延長產(chǎn)品的有效性評價(jià)時(shí)間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠(yuǎn)期的效果。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同。建議在次要評價(jià)指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標(biāo)準(zhǔn)），并與對照組進(jìn)行對比。

3.安全性評價(jià)指標(biāo)

安全性評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時(shí)間較長或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險(xiǎn)（包括位移風(fēng)險(xiǎn)和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。

注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺異常和失明。因此，建議申請人主動(dòng)監(jiān)測受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運(yùn)動(dòng)困難等）。對于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進(jìn)一步觀察對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評價(jià)指標(biāo)還需要包括對不良事件的觀察，可能包括：

臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時(shí)間進(jìn)行設(shè)計(jì)。觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過程中安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計(jì)算觀察時(shí)間點(diǎn)。建議對于降解時(shí)間較長或不降解的產(chǎn)品，安全性評價(jià)終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。